Cobitolimod è un oligonucleotide a base di DNA somministrato per via topica che attiva il recettore 9 Toll-like ( TLR9 ).
Ricerche precedenti hanno dimostrato l'efficacia clinica nei pazienti con colite ulcerosa da moderata a grave.
Sono state valutate l'efficacia e la sicurezza di diversi regimi di dosaggio di Cobitolimod per la terapia di induzione nei pazienti con colite ulcerosa del lato sinistro da moderata a grave.
CONDUCT era uno studio di fase 2b randomizzato, in doppio cieco, a cinque bracci, controllato con placebo e con dosaggio variabile che ha reclutato pazienti con colite ulcerosa del lato sinistro da moderata a grave, con risposta inadeguata alle terapie convenzionali o biologiche, da 91 ospedali o ambulatori in 12 Paesi europei.
I pazienti idonei avevano un punteggio Mayo di 6-12 con un punteggio parziale endoscopico di 2 o superiore ( modificato per escludere la friabilità dal grado 1 ) e nessun sottopunteggio individuale inferiore a 1 e conferma della malattia del lato sinistro.
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere clisteri rettali di Cobitolimod a 31 mg, 125 mg, o 250 mg alle settimane 0 e 3 ( gruppi 2 x 31 mg, 2 x 125 mg e 2 x 250 mg ), Cobitolimod a 125 mg alle settimane 0, 1, 2 e 3 ( gruppo 4 x 125 mg ), oppure placebo.
La randomizzazione è stata stratificata in base al glucocorticosteroide attuale e al precedente trattamento con inibitori del fattore di necrosi tumorale ( TNF ).
I pazienti e tutto il personale dello studio non conoscevano l'assegnazione del trattamento.
L'endpoint primario era la percentuale di pazienti che raggiungevano la remissione clinica ( punteggi secondari Mayo per sanguinamento rettale pari a 0, per frequenza delle feci di 0 o 1 con diminuzione di 1 punto o più rispetto al basale e per endoscopia di 0 o 1 escludendo la friabilità ) alla settimana 6.
L'analisi primaria basata su intention to treat ( ITT ) e l'analisi di sicurezza sono state effettuate in tutti i pazienti assegnati in modo casuale che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco attivo in studio oppure placebo.
In questo studio esplorativo, i test statistici erano unilaterali; valori di P inferiori a 0.10 sono stati considerati statisticamente significativi, senza aggiustamento per la molteplicità.
Sono stati assegnati in modo casuale 213 pazienti tra il 2017 e il 2019. Di questi, 211 hanno ricevuto il trattamento in studio: 40 nel gruppo Cobitolimod 2 x 31 mg, 43 nel gruppo 2 x 125 mg, 42 nel gruppo 4 x 125 mg, 42 nel gruppo 2 x 250 mg e 44 nel gruppo placebo.
Una percentuale maggiore di pazienti era in remissione clinica alla settimana 6 nel gruppo Cobitolimod 2 x 250 mg rispetto al gruppo placebo ( 9 su 42 pazienti, 21%, vs 3 su 44, 7%; odds ratio OR 3.8; P unilaterale=0.025 ).
Non sono state identificate differenze significative nella proporzione di pazienti con remissione clinica nel gruppo Cobitolimod 2 x 31 mg ( 5 su 40 pazienti, 13%; OR 2.0, P=0.18 ), nel gruppo 2 x 125 mg ( 2 su 43, 5%; P=0.66 ) o nel gruppo 4 x 125 mg ( 4 su 42, 10%; P=0.33 ) rispetto al gruppo placebo.
Eventi avversi emergenti dal trattamento si sono verificati in 21 pazienti ( 48% ) nel gruppo placebo, 10 pazienti ( 25% ) nel gruppo Cobitolimod 2 x 31 mg, 17 pazienti ( 40% ) nel gruppo 2 x 125 mg, 15 pazienti ( 36% ) nel gruppo 4 x 125 mg e 18 pazienti ( 43% ) nel gruppo 2 x 250 mg.
Eventi avversi gravi si sono verificati in 8 pazienti su 211 ( 4% ) ( peggioramento della colite ulcerosa 7 pazienti, ernia addominale e deiscenza della ferita 1 paziente ).
10 pazienti ( 2, 5%, nel gruppo placebo, 2, 5%, nel gruppo Cobitolimod 2 x 31 mg, 2, 5%, nel gruppo 4 x 125 mg e 4, 10%, nel gruppo 2 x 250 mg ) hanno avuto in totale 13 eventi avversi gravi; questi erano peggioramento della colite ulcerosa ( 8 eventi ) e prurito, eruzione cutanea, ernia addominale, deiscenza della fascia e trombosi venosa profonda ( 1 evento ciascuno ).
Un paziente nel gruppo placebo è deceduto per insufficienza d'organo totale dopo aver ricevuto una colectomia per un grave evento avverso di peggioramento della malattia.
Due somministrazioni topiche di Cobitolimod 250 mg sono state ben tollerate e risultate più efficaci del placebo nell'indurre la remissione clinica 6 settimane dopo l'inizio del trattamento.
L'attivazione di TLR9 è un promettente nuovo target terapeutico nella colite ulcerosa e richiede ulteriori test, con studi di fase 3 di Cobitolimod già pianificati. ( Xagena2020 )
Atreya R et al, Lancet Gastroenterology & Hepatology 2020; 5: 1063-1075
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