Etrolizumab è un anticorpo monoclonale mirato all'intestino, anti-integrina beta-7.
In un precedente studio di induzione di fase 2, Etrolizumab ha migliorato significativamente la remissione clinica rispetto al placebo nei pazienti con colite ulcerosa da moderatamente a gravemente attiva.
Sono state valutate l'efficacia e la sicurezza di Etrolizumab nei pazienti con colite ulcerosa da moderatamente a gravemente attiva che erano stati precedentemente trattati con agenti anti-fattore di necrosi tumorale ( anti-TNF ).
HICKORY era uno studio multicentrico, di fase 3, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti adulti ( 18-80 anni ) con colite ulcerosa da moderatamente a gravemente attiva ( punteggio totale Mayo Clinic MCS di 6-12 con un punteggio secondario endoscopico maggiore o uguale a 2, un sottopunteggio di sanguinamento rettale maggiore o uguale a 1 e un sottopunteggio della frequenza delle feci maggiore o uguale a 1 ) precedentemente trattati con inibitori del TNF.
I pazienti sono stati reclutati da 184 Centri di trattamento in 24 Paesi in Nord America, Sud America, Europa, Asia, Oceania e Medio Oriente.
I pazienti dovevano avere una diagnosi accertata di colite ulcerosa per almeno 3 mesi, corroborata da prove sia cliniche che endoscopiche, ed evidenza di malattia che si estendesse per almeno 20 cm dal bordo anale.
Nella coorte 1, i pazienti hanno ricevuto Etrolizumab in aperto 105 mg ogni 4 settimane per un periodo di induzione di 14 settimane.
Nella coorte 2, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Etrolizumab 105 mg per via sottocutanea o placebo ogni 4 settimane per la fase di induzione di 14 settimane.
I pazienti di entrambe le coorti che hanno ottenuto una risposta clinica all'induzione con Etrolizumab erano idonei per la fase di mantenimento, in cui sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Etrolizumab 105 mg per via sottocutanea o placebo ogni 4 settimane fino alla settimana 66.
La randomizzazione è stata stratificata per il trattamento basale concomitante con corticosteroidi, trattamento concomitante con immunosoppressori ( solo randomizzazione di induzione ), attività della malattia al basale, stato di remissione MCS alla settimana 14 ( solo randomizzazione di mantenimento ) e coorte di induzione ( solo randomizzazione di mantenimento ).
Tutti i pazienti e il personale del sito di studio non conoscevano l'assegnazione del trattamento.
Gli endpoint primari erano la remissione ( punteggio totale Mayo Clinic MCS minore o uguale a 2, con punteggi individuali inferiori o uguali a 1 e un punteggio di sanguinamento rettale di 0 ) alla settimana 14 e la remissione alla settimana 66 tra i pazienti con una risposta clinica ( MCS con 3 o più punti di diminuzione e 30% o più di riduzione rispetto al basale, più 1 punto di diminuzione del punteggio di sanguinamento rettale o punteggio di sanguinamento rettale assoluto di 0 o 1 ) alla settimana 14.
L'efficacia è stata analizzata utilizzando una popolazione intent-to-treat modificata 8 mITT ).
Le analisi di sicurezza hanno incluso tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio durante la fase di induzione.
HICKORY è stato condotto dal 2014 al 2020, periodo durante il quale sono stati sottoposti a screening 1.081 pazienti e 609 ritenuti idonei per l'inclusione.
130 pazienti sono stati inclusi nella coorte 1.
Nella coorte 2.479 pazienti sono stati assegnati in modo casuale alla fase di induzione ( Etrolizumab n=384, placebo n=95 ).
232 pazienti sono stati assegnati in modo casuale alla fase di mantenimento ( Etrolizumab a Etrolizumab n=117, Etrolizumab a placebo n=115 ).
Alla settimana 14, 71 dei 384 pazienti ( 18.5% ) nel gruppo Etrolizumab e 6 su 95 pazienti ( 6.3% ) nel gruppo placebo hanno raggiunto l'endpoint primario di induzione della remissione ( P=0.0033 ).
Non è stata osservata alcuna differenza significativa tra Etrolizumab e placebo per l'endpoint primario di mantenimento della remissione alla settimana 66 tra i pazienti con una risposta clinica alla settimana 14 ( 27 su 112, 24.1%, vs 23 su 114, 20.2%; P=0.50 ).
In tutto 4 pazienti nel gruppo Etrolizumab hanno riportato eventi avversi correlati al trattamento che hanno portato all'interruzione del trattamento.
La percentuale di pazienti che ha riportato almeno un evento avverso è stata simile tra i gruppi di trattamento per l'induzione ( Etrolizumab 253 su 384, 66%; placebo 63 su 95, 66% ) e il mantenimento ( Etrolizumab a Etrolizumab 98 su 112, 88%; Etrolizumab a placebo 97 su 114, 85% ).
L'evento avverso più comune in entrambi i gruppi è stata la riacutizzazione della colite ulcerosa. La maggior parte degli eventi avversi sono stati lievi o moderati.
Durante l'induzione, l'evento avverso grave più comune è stato la riacutizzazione della colite ulcerosa ( Etrolizumab 10 su 384, 3%; placebo: 2 su 95, 2% ).
Durante il mantenimento, l'evento avverso grave più comune nel gruppo Etrolizumab a Etrolizumab è stato l'appendicite ( 2 su 112, 2% ) e gli eventi avversi gravi più comuni nel gruppo Etrolizumab a placebo sono stati riacutizzazione della colite ulcerosa ( 2 su 114, 2% ) e anemia ( 2 su 114, 2% ).
HICKORY ha dimostrato che una percentuale significativamente più alta di pazienti con colite ulcerosa attiva da moderata a grave che erano stati precedentemente trattati con un agente anti-TNF era in grado di ottenere la remissione alla settimana 14 quando i pazienti erano stati trattati con Etrolizumab rispetto al placebo; tuttavia, non vi è stata alcuna differenza significativa tra i gruppi nella remissione alla settimana 66 tra i pazienti con una risposta clinica alla settimana 14. ( Xagena2022 )
Peyrin-Biroulet L et al, Lancet Gastroenterology & Hepatology 2022; 7: 128-140
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